Nous conservons de lui le poème en six chants, en hexamètres dactyliques, intitulé De natura rerum. il s’agit d’un exposé de la doctrine d’Épicure, sous une forme qui aurait pourtant été rejetée par le maître (les épicuriens refusaient la poésie) : Lucrèce s’en explique par la métaphore du remède amer que les enfants refusent d’absorber si on ne met pas de miel sur la coupe (le remède symbolise la doctrine d’Epicure, avec toute sa difficulté, et le miel représente la forme poétique, qui charme les sens).
Il est remarquable que le De natura rerum ne devint célèbre (et ne fut sauvé de l’oubli) qu’après la mort de Lucrèce, grâce à Cicéron qui en admirait la qualité poétique, bien qu’il ait lui-même souvent combattu l’épicurisme.
